Безопасность противодиабетических препаратов становится причиной затруднений в их разработке. В мире насчитывается около 382 млн больных сахарным диабетом. Согласно прогнозу Международной Диабетической Федерации (International Diabetes Federation, Брюссель), к 2035 г. число пациентов с сахарным диабетом возрастет до 592 млн, что составит 10% мирового населения.

Такой прогноз не только стимулирует интерес фармакологических компаний к этой отрасли, но и поднимает требования к безопасности этих медикаментов, поскольку их принимает большое число пациентов, что увеличивает вероятность развития побочных эффектов. При этом необходимо учитывать, что пациенты с хроническими заболеваниями принимают лекарства в течение многих лет. Кроме того, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа предрасположены к развитию ожирения и целого комплекса других заболеваний, включая заболевания сердца, костей и некоторые типы онкологических заболеваний.

Несколько лет назад научная группа под руководством биохимика Маттиаса Хедигера (Matthias Hediger) из Университета Берна (University of Bern, Швейцария) открыла белок SGLT2, который синтезируется в почках и абсорбирует сахар из мочи. По мнению Хедигера, блокирование этого белка увеличит потери сахара организмом, что положительно повлияет на состояние здоровья пациентов с высокими значениями глюкозы в крови. Более того, предложенный подход не будет зависеть от концентрации в крови инсулина – гормона, снижающего уровень глюкозы и являющегося мишенью большинства противодиабетических лекарственных средств.

Лишь спустя 20 лет после открытия SGLT2 фармакологические компании разделили энтузиазм Хедигера в отношении возможностей использования белка в качестве терапевтической мишени: десятки научных коллективов работают над созданием новой группы лекарственных препаратов – ингибиторов белка SGLT2. По оценкам специалистов маркетинговой компании Decision Resources (Берлингтон, Массачусетс, США), к 2022 г. мировой рынок лекарственных препаратов для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа составит 47 млрд долларов США, а прибыль от продаж ингибиторов белка SGLT2 составит 6 млрд долларов США.

Однако прежде чем ингибиторы белка SGLT2 появятся в продаже, их применение должно быть одобрено регулирующим органом. Ожидается, что эта процедура скоро начнется. Но требования к безопасности применения противодиабетических лекарственных препаратов продолжают повышаться, поскольку растет обеспокоенность по поводу возможности возникновения при применении некоторых лекарств побочных эффектов со стороны печени и сердечно-сосудистой системы. Применение ингибиторов SGLT2, включая назначение такого многообещающего лекарственного препарата как дапаглифлозин, вызвало тревогу у специалистов. В декабре 2013 г. советники Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA, США) заслушают отчет о результатах его применения.

По словам Эндрю Крентца (Andrew Krentz), эндокринолога из Profil Institute for Clinical Research Safety (США), специализирующегося на сахарном диабете и ожирении, вопросы безопасности применения противодиабетических лекарственных препаратов недавно были основным препятствием на пути к их разработке. По его мнению, результаты этих исследований были под самым пристальным наблюдением.

С 2008 г. FDA требует от разработчиков лекарственных препаратов проведения, в том числе, тестирований по оценке риска сердечных заболеваний при применении новых противодиабетических лекарств. Это решение было продиктовано обеспокоенностью по поводу применения лекарственного препарата Авандия (розиглитазон), популярного противодиабетического препарата, усиливающего чувствительность клеток к инсулину. Через восемь лет после одобрения его применения и начала продаж была выявлена ассоциация между приемом препарата и развитием сердечной недостаточности и инсульта у пациентов. В прошлом месяце FDA реабилитировало препарат Авандия, производимый компанией GlaxoSmithKline, и снял ограничения на применение препарата. Однако негативный опыт его применения и повреждение паренхимы печени, ассоциированное с соответствующей терапией, оставили разработчиков в критическом положении.

Клинические испытания, оценивающие безопасность воздействия лекарственных препаратов на сердечно-сосудистую систему пациентов, обходятся дорого, поскольку в исследование должно быть включено достаточно большое число пациентов, а наблюдение за состоянием их здоровья может продолжаться долгие годы, чтобы накопить достаточный объем информации о сердечных приступах и инсультах для последующего статистического анализа данных. Критикующие решение регулирующего органа специалисты обеспокоены тем, что оно может затормозить разработку противодиабетических лекарственных препаратов. Существующие страхи были усилены событиями, случившимися в ноябре этого года, когда производитель лекарственных препаратов Bristol-Myers Squibb из Нью-Йорка объявил, что компания сокращает число исследований в области разработки лекарств от сахарного диабета. Санджей Каул (Sanjay Kaul), кардиолог из Медицинского Центра Цедарс-Синай в Лос-Анжелесе (Cedars-Sinai Medical Center, США) поясняет: после того, как в 2008 г. FDA вынесло регулирующее постановление, компании начали более 15 исследований противодиабетических препаратов, в которых приняли участие 115 тыс. пациентов. По мнению Каул, это свидетельствует о том, что инновационная активность в области разработки противодиабетических лекарств не теряет остроты.

При разработке ингибиторов белка SGLT2 возникали разные сложности. В 2011 г. советники FDA выразили обеспокоенность по поводу дапаглифлозина, препарата-лидера этой группы на пути одобрения к коммерческим продажам, после того как результаты клинического исследования показали, что пациенты, принимающие лекарственный препарат, склонны к развитию рака молочной железы и мочевого пузыря. Число случаев было слишком мало для подтверждения статистической достоверности, но достаточным для того, чтобы в январе 2012 г. убедить FDA отказать в одобрении лекарства.

В июле компании-производители Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca направили новое заявление в FDA, в котором приводятся результаты нового клинического испытания. Скоро они будут обсуждаться на встрече в FDA. Несмотря на то, что источник этих данных не известен, адвокаты указывают на несколько многообещающих разработок: в марте FDA одобрило применение первого ингибитора белка SGLT2 – канаглифлозина, а в апреле 2012 г. Европейское Медицинское Агентство (European Medicines Agency) одобрило применение дапаглифлозина, несмотря на взаимосвязь с развитием рака.

По мнению многих ученых, даже если опасения по поводу применения ингибиторов белка SGLT2 рассеются, эти препараты не помогут решить проблему разработки эффективной терапии одного из самых распространенных и изнурительных заболеваний в мире. По мнению Каул, FDA должно прекратить одобрять противодиабетические лекарственные препараты только по той причине, что они снижают концентрацию сахара в крови. Вместо этого, по словам ученого, компании должны доказать, что их лекарства приносят реальную клиническую пользу, то есть снижают риск развития осложнений заболевания, в частности, повреждения почек, потери зрения и т.д. Несмотря на то, что снижение концентрации сахара в крови положительно влияет на состояние здоровья пациентов с сахарным диабетом 1 типа, это не было доказано для пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

По мнению Дэвида Натана (David Nathan), директора Центра Диабета при Главной Больнице Массачусетса в Бостоне (Massachusetts General Hospital, США), основная проблема применения ингибиторов белка SGL2 обусловлена не сомнениями в безопасности их применения, а их эффективностью. Эффективность снижения концентрации сахара в крови этими лекарственными препаратами в два раза меньше, чем некоторыми старыми медикаментами. По его мнению, лучший способ поставить под контроль эпидемию диабета – это не снижение концентрации сахара в крови, а принятие мер по снижению излишнего веса.

Но разработка лекарственных препаратов, снижающих вес, является более сложной задачей, чем создание противодиабетической терапии. Эти препараты тоже должны соответствовать высоким стандартам безопасности. По мнению Натана, именно в этой области необходимо сосредоточить усилия разработчиков лекарств.

По материалам NatureNews. Оригинальная статья: Nature 504, 198 (12 December 2013) doi:10.1038/504198a.
Источник: cbio.ru